"최근 체중이 줄어" "피곤해지기 쉬워졌다고 생각했는데, 건강검진에서 빈혈이라고 들었습니다." 사이토 히로아키 의사는 이러한 호소로 외래 진료를 받는 환자에게는 한 번 대장 내시경 검사를 받는 것을 추천하고 있다고 합니다. 왜냐하면 현대인에게 많은 "대장암"이 숨어있을 수 있기 때문입니다.이번에는 대장암 분야에서 발전하고 있는 '약물 치료'와 진단의 일단을 살펴보겠습니다.
대장암 약물치료에 관한 충격적인 논문
■'약물치료만'으로 12명 전원 대장암 소실!?
2022년 6월 세계 주요 의학지 중 하나인 '뉴잉글랜드 저널 오브 메디슨'에 대장암 약물 치료에 관한 충격적인 논문이 실렸습니다.그것은 '도스탈리맙'이라는 면역 체크포인트 저해제(항암제의 일종)가 진행 대장암에 미치는 효과를 확인하는 치험의 결과였습니다.
미스매치 복구 유전자라는 특정 유전자 결손이 인정되는 스테이지Ⅱ 혹은 III의 직장암 환자 12명이 6개월간, 3주마다 도스탈리맙 치료를 받았는데, 6개월 후에는 전원의 종양 소실(임상적 관해)이 인정되었다는 것입니다.치료 후에는 6개월~최장 25개월간 관찰이 이루어졌으나 재발은 일어나지 않아 치험약 종료 후 예정된 추가 방사선 화학요법이나 수술은 필요하지 않았습니다.
이는 치험 중에서도 '제2상 시험'이라는 개발의 중도단계 연구결과이기는 했지만 충격적으로 받아들여졌습니다. 왜냐하면 현재 치료로는 원칙적으로 대장암을 약물만으로 치료하는 것은 어렵다고 되어 있기 때문입니다.물론 적은 인원을 대상으로 단기간의 모습을 보고한 결과에 불과하다고는 하지만 약물 치료의 가능성을 느끼게 하는 보고였습니다.
대장암의 약물 치료 개발이 진행되고 있는 배경
■전 세계 연간 193만명 대장암 이환
최근 대장암 약물치료의 개발에는 괄목할 만한 것이 있는데, 그 배경에는 유전자 수준에서의 대장암 병태 규명과 더불어 전 세계에서 아직도 가장 많은 암 중 하나로 남아 있다는 사실이 있습니다.
국제암연구기구(IARC) 통계에 따르면 2020년에는 전 세계적으로 193만 명이 대장암에 걸린 것으로 보고돼 세계에서 세 번째로 많이 발병하는 암입니다. 연간 약 15만 명이 진단되고 있으며, 암 사망자 수별로는 남성에서는 약 2만 7천 명으로 폐암에 이은 두 번째로 많았고, 여성에서는 2만 4천 명으로 1위를 차지했습니다(2020년 국립암연구센터 공표 통계에 의하면).
대장암은 유럽과 호주, 미국, 일본을 포함한 동아시아에 많은 것으로 알려져 있으며, 이른바 서구화된 식사, 비만, 운동 부족, 흡연, 알코올의 다량 섭취와 가공육의 섭취가 발병 위험이 되고 있다고 알려져 있습니다.
■단, 선진국의 이환율·사망률은 감소 추세
매년 대장암의 이환자 수나 사망자 수 자체는 증가하고 있습니다.그러나 한편으로 대장암 자체는 고령이 될수록 발병이나 사망이 일어나기 쉬운 경향이 있습니다. 인구의 고령화를 고려하여 전체 경향을 보정하여 계산하면 1995년경부터 이환율은 제자리걸음을 하고 사망률은 감소 추세에 있습니다.
실제로 미국, 프랑스와 함께 최근 10년간 발생률도 사망률도 저하된 국가로 분류되고 있습니다.선진국에서의 이환율 저하는 보다 건강한 생활습관 확립(흡연율 저하 등)이나 검진 보급에 의한 효과라고 알려져 있습니다.또한 선진국의 사망률 저하에는 대장암 치료 성적 향상이 기여하고 있다고도 알려져 있습니다.
대장암 약물치료 개발, 그 최신 사정이란?
■'유전자 변이에 초점을 맞춘 약물치료' 개발
치료 성적 향상에는 최근 약물 요법 개발이 기여하고 있습니다.대장암은 내시경 치료, 외과적 수술, 방사선 치료, 화학 요법(약물 요법) 등을 전략적으로 조합하여 치료하게 되는데, 여기서는 특히 '약물 요법'에 초점을 맞추고 있습니다.
수술을 할 수 없는 진행기 대장암에 대해서는 1990년대까지는 살세포성 항암제만이 치료의 주력이었습니다.이것들은 5-FU, 이리노테칸, 옥살리플라틴과 같은 약제들입니다.
2000년대 들어서는 분자 표적약이라고 불리는 신약이 등장하게 되었습니다.이것은 암의 특정 구조나 유전자를 치료의 타깃으로 개발된 약제로 VEGF(혈관내피증식인자) 저해제, EGFR(상피세포증식인자수용체) 저해제라고 불리는 약제입니다.
특히 EGFR 저해제는 대장암의 특정 유전자 변이 여부에 따라 약제의 효과가 달라집니다.따라서 대장암 약물 치료를 실시하기 전에 암의 유전자 변이를 검사하는 것이 일상 진료에서도 도입될 수 있게 되었습니다.
이것들을 살세포성 항암제와 병용함으로써 생존기간을 추가로 연장할 수 있게 되어 현재는 단순 계산으로도 10가지 이상의 치료제의 조합으로부터 환자의 상태나 암의 성질에 맞추어 초회 치료제를 결정해 나갈 수 있습니다.또한 첫 치료에서 암이 진행된 경우에도 약제 조합을 바꿈으로써 다음 치료 선택이 가능해져 치료를 계속할 수 있는 시간이 늘고 있습니다.
최근 해외에서는 특히 이 분자 표적약의 개발 경쟁이 기세를 올리고 있습니다.예를 들어 미국의 Amgen사는 KRAS 유전자 G12C 변이를 가진 대장암에 대해 KRAS 저해제 '소트라시브'를 개발하고 있습니다.EGFR 저해제 '파니툼맙'과의 병용을 통한 대장암 치료의 치험을 실시하고 있으며 2022년 9월 발표된 치험 결과에서는 과거 약물치료력이 있는 40명의 대장암 환자에 대한 성공률이 30%였다고 보고한 바 있습니다.
한편, Amgen사의 경쟁자인 Mirati사가 개발하고 있는 동일한 KRAS 유전자 저해제인 '애더그래시브'는 EGFR 저해제 '쎄툭시맙'과의 병용으로 44명의 환자에 대한 성공률을 46%로 보고하고 있어 다소 결과가 좋은 것 같습니다.
양측의 최종적인 치험 결과에는 이목이 쏠리고 있습니다.소트래시브와 애드러시브는 대장암 치료제로 승인되지 않은 약제이지만, 향후 개발 및 약제 승인이 기대되고 있습니다.
또한 서두에 소개한 '면역 체크 포인트 저해제'라는 새로운 종류의 약물 치료 개발도 진행되고 있습니다. 2018년 12월부터 면역 체크포인트 저해제 '펨브로리주맙'이, 2020년 2월에는 마찬가지로 '니볼맙'이 대장암 치료에 사용될 수 있게 되었습니다.새로운 면역 체크 포인트 저해제의 등장과 다른 약물 치료와의 조합이 치료 효과를 향상시킬 수 있을지 주목받고 있습니다.
대장암 진단 방법에도 최신 연구가 응용된다?
■'수술 후 재발 위험'을 채혈로 진단할 수 있게 된다!?
진단 및 대장암 치료 후 재발 위험 평가에서도 최신 연구가 진행되고 있습니다.최근에는 대장암 등 종양이 있는 경우에는 혈중에 순환 DNA(ctDNA)가 검출될 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다.이것은 혈액에서 얻을 수 있는 세포의 게놈 해석을 함으로써 검사를 실시할 수 있어 리퀴드 바이오프시(liquid biopsy)라고 불립니다.
ctDNA는 특히 대장암의 재발이나 다른 장기로의 전이 위험이 있는 경우 검출되는 경우가 많은 것이 아닌가 보고되고 있으며, ctDNA를 계측하여 대장암 수술 후 추가로 시행되는 화학요법의 필요성을 평가하는 것이 시도되고 있습니다.
수술 후 시행되는 화학요법은 대장암 재발 위험을 억제하는 효과를 기대할 수 있는 한편 항암제로 인한 부작용 문제도 있어 진정으로 필요로 하는 사람의 선택이 중요합니다.
2022년 6월 『뉴잉글랜드 저널 오브 메디슨지』에 실린 연구에서는 스테이지Ⅱ 대장암 수술이 진행된 455명의 환자에게 기존 방법에 따른 수술 후 화학요법의 필요성 평가와 ctDNA가 검출된 경우에만 화학요법을 시행하도록 하는 방법이 비교되었습니다.
치료 후 2년간 재발률은 각각 7.6%와 6.5%이며, ctDNA법 평가를 통한 재발률은 기존 평가법과 손색이 없으며, 더불어 화학요법이 필요한 환자를 보다 엄선할 수 있다는 장점이 나타났습니다.대장암 수술 후 혈중에서 ctDNA가 측정되지 않는 경우에는 추가 화학요법이 불필요하다는 새로운 진단 가능성이 제시되고 있습니다.
다만 무엇보다 중요한 것은 조기발견.
■스테이지0 대장암은 내시경 치료로 나을 가능성 커
이처럼 대장암 치료와 관련된 연구는 일취월장으로 진행되고 있습니다.그러나 역시 조기 발견이나 치료가 중요하다는 것에는 변함이 없습니다.치료 방법의 눈부신 개발상에도 불구하고 현 시점에서는 약물만으로 대장암을 치료하는 것은 어렵습니다.
한편, 대장암은 조기 발견 시 나을 가능성이 높은 암 중 하나입니다.국립암연구센터 통계에서는 내시경 치료가 가능한 단계 0인 대장암에서는 5년 생존율이 97.3%로 보고되어 있어 이 단계에서 치료를 하면 나을 가능성이 높은 것으로 나타났습니다.또한 암의 전구 병변인 용종 절제를 통해 대장암 발생을 예방할 수 있습니다.
용종이나 조기 단계의 대장암에서는 증상이 나타나는 경우는 드물기 때문에 변을 통한 검진이나 검진에 이상이 있는 경우에는 내시경 검사를 적절히 받아가는 것을 실시해 나가는 것이 중요합니다.
